微晶电子衍射支撑新药开发管道

利用x射线衍射(XRD)解决潜在治疗药物的结构通常是药物开发的关键步骤。但XRD通常需要大而有序的晶体。自动化数据收集和处理的进步增加了人们对电子衍射作为x射线衍射替代品的兴趣。电子衍射使用电子束而不是x射线来获得结构。在这里,研究人员提出了一个新的药物开发管道使用电子衍射使用时,x射线衍射可能不是一个选项。


2021年7月13日–迄今为止,利用X射线衍射(XRD)解决潜在疗法的结构是药物开发过程中假定的关键步骤。但最近的一篇论文由纳米成像服务公司领导的一个研究小组展示了微晶电子衍射(MicroED)是如何发展的,以获得潜在的药物结构。

三维晶体结构显示了原子、键和分子内相互作用的相对位置,这是理解稳定性、反应性、溶解度以及最终用于制药的适用性所必需的。药物研究人员通常使用x射线衍射(XRD) -单晶XRD优选-来解决晶体结构。但是XRD通常需要大的(100 μ m或更大的)、有序的晶体,而数千种已知的活性药物成分(APIs)只是作为不容易形成大晶体的结晶粉末。

“对于那些对确定晶体结构感兴趣的人来说,生长大晶体是一个巨大的瓶颈,”作者Jessica Bruhn博士说,她是纳米成像服务公司MicroED科学小组的负责人。“MicroED可以处理几乎任何尺寸的晶体,因为通常可以相当直接地将大晶体打碎成适合MicroED的尺寸。”

自动数据收集和数据处理的发展使人们对电子衍射作为x射线衍射替代品的兴趣增加。电子衍射与x射线衍射相似,不同的是它使用电子束而不是x射线来获得结构。由于电子很容易与物质相互作用,MicroED可以解决亚微米大小晶体的高分辨率晶体结构。对于小分子药物来说,这尤其令人兴奋,因为许多小分子药物很容易形成微晶体,这种方法有助于药物发现阶段,因为样本量非常有限。在开发阶段,研究人员可以使用它来确定反应产物和副产物的结构,这可以帮助指导合成策略,并为生产决策提供信息。

“与今天的电子衍射相比,单晶x射线衍射更快、更便宜、更容易获得,”Bruhn说。“然而,我确实希望看到电子衍射能够测定越来越多x射线无法测定的结构,比如瞬态晶型的结构,这有助于扩大可以测定的晶体结构的宽度。”

晶型是具有相同化学成分但具有不同晶格性质的分子堆积的晶体结构,如金刚石和石墨。大多数活性药物成分(APIs)被认为以多种多样的形式存在,这可能导致截然不同的药物特性。成功的药物配方需要选择最优的多态性,而这需要容易地解决结构。此外,目前正在开发的大多数药物物质表现出较差的溶解度。确定一个原料药可以采用的许多不同形式的结构(包括晶型、共晶体、水合物、溶剂等)有助于研究人员更好地设计具有良好药代动力学特性的最佳晶体形式。

在开发MicroED管道的过程中,研究人员探索了可用MicroED数据的普遍性,包括存储在剑桥结构数据库(CSD)中的数据。CSD包含小分子有机和金属有机实验晶体结构,并由专家丰富和注释条目。CSD中约98%的结构来自实验室x射线衍射仪,但CSD存储了越来越多的3D电子衍射数据集,包括那些由MicroED解决的数据集。目前,CSD在2021年6月的网络和桌面产品中使用电子衍射确定了100多个独特的数据集。在过去的三年里,CSD的电子结构数量增长得更快,剑桥晶体数据中心(CCDC)致力于支持世界各地的科学家在全球存储和分享他们的MicroED数据。18luck新利客户端

苏珊娜·沃德是CCDC的数据库主管。

沃德说:“电子衍射确实是结构科学中最激动人心、发展最快的领域之一。”“最近的出版物已经表明,它可以帮助加快新药的开发,我们热切地期待它可能会影响我们能够通过CSD共享的数据的数量和广度。我认为我们前面有一段有趣的旅程,未来几年3D电子衍射在工业和学术界的应用将会非常有趣。”

Bruhn, J。et al。前面。摩尔。Biosci。20218, 354。

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